Последните крачки във войната срещу рака

В документалния филм „Ракът: Императорът на всички болести“ през 2015 г. американският режисьор Кен Бърнс изведе зрителите в света на рака, изследвайки историята, влиянието върху живота на хората и забележителната сложност на болестта, която беше разкрита в хода на десетилетия на изследвания. Филмът е базиран на наградата на Пулицър наградата „Императорът на всички болести: Биография на рака“ (2010 г.), която е написана от американски лекар, учен и писател от Сидхартха Мюкерджи, родена в Индия. Този обем беше отбелязан за осигуряването на проницателен поглед върху рака през времето и предлагането на положителни перспективи за бъдещето на терапията на рака.

Разказвайки истории за оцеляване и надежда, документалният филм засили обществения интерес към дългогодишната „Война срещу рака” - името, дадено на битката срещу болестта след преминаването през 1971 г. на Националния закон за рака в САЩ. Въпреки че човешката борба срещу рака е била вековна, законодателството е подписано през 1971 г. от американския президент. Ричард Никсън доведе до безпрецедентно разширяване на подкрепата и финансирането на изследвания за рак. Усилията бяха изключително необходими. Преди последната част на 20 век много малко се знаеше за генетиката и функционирането на раковите клетки. Ракът обикновено, макар и погрешно, се разглежда като едно-единствено заболяване, победимо с едно-единствено лечение. И най-вече за много хора това беше плашещо заболяване, свързано с болка, страдание и смърт.

Общественият страх от рак не се облекчава лесно. През десетилетията след Националния закон за рака сложността на човешкия рак беше оголена. Описани са повече от 100 различни видове рак, всеки от които показва неконтролиран растеж на клетките - определящата характеристика на болестта - но в противен случай се отличава по молекулярни и клетъчни характеристики. С приключването през 2003 г. на проекта за човешкия геном и последващия напредък в технологиите на геномиката, изследователите успяха да изследват генетичните особености на рака по-задълбочено от всякога. Те откриха, че геномът на рака е поразително отражение на фенотипичната (наблюдаваема) сложност на рака - един тумор може да пренесе от няколко десетки до стотици или хиляди мутации.

Още в края на 20-ти век изследователите са започнали да намират начини за овладяване на сложната природа на рака. Възползвайки се от ясно изразени молекулярни промени в туморите, те бяха в състояние да разработят и усъвършенстват тестове за откриване и диагностициране на различни злокачествени заболявания и успяха да направят подобрения в терапията на рака. До 2015 г. беше постигнат значителен напредък в постигането на дълготрайни лечения благодарение на разработването на целеви терапии - средства, предназначени да атакуват специфични молекули, уникални за раковите клетки, които насърчават растежа и оцеляването на клетките. Тези постижения бяха успоредни с напредъка в откриването на рак и с намаляването на смъртността и увеличаването на петгодишната преживяемост на онкоболните. През 21 век повече пациенти преживяват рак, отколкото по всяко друго време в историята.

Пътят към целевата терапия.

От 40-те години, когато изследователите откриват, че азотната горчица намалява растежа на лимфомите, лечението на рак е съсредоточено върху химиотерапията - използването на химически агенти за убиване на туморните клетки или спиране на тяхното размножаване. Азотната горчица е била основната съставка на горчичния газ, химическо-военно вещество, използвано за първи път в Първата световна война. Неговата активност срещу рака е открита, след като изследователите наблюдават тежка лимфоидна токсичност при войници, изложени на газ.

Откриването на раковите свойства на азотната горчица по същество бележи началото на съвременните ракови терапевтици. Той и други алкилиращи агенти, заедно с лекарства, известни като антиметаболити, включително аминоптерин - също открит през 40-те години на миналия век - и метотрексат, са били основата на раковата химиотерапия. Много химиотерапевтични лекарства бяха с висока ефективност, предизвиквайки дълготрайна ремисия при заболявания като остра лимфобластна левкемия и болест на Ходжкин в детска възраст и дори излекуване на рак на тестисите. Те обаче носят висок риск от ограничаване на дозата токсичност, при което тежките странични ефекти възпрепятстват прилагането им във високите дози, необходими за унищожаване на туморите.

Нещо повече, раковите клетки имаха начини да избегнат лекарствата, като едновременно използват множество различни механизми на резистентност. Раковите заболявания, които стават рефрактерни към химиотерапията след първоначалното лечение, са особено проблематични и някои видове рак, като недребноклетъчен белодробен рак (NSCLC) и злокачествен меланом, са резистентни към повечето химиотерапевтични средства от самото начало. До началото на 21 век повечето схеми на химиотерапия, използвани за няколко лечими вида рак, включват комбинации от лекарства - често повече от две лекарства, а в някои случаи и седем. Поради успеха на комбинираните лекарствени схеми, особено когато се използва заедно с операция или лъчева терапия, химиотерапията остава основата на лечението на рак. Тя обаче не беше доставила лечението, на което мнозина се надяваха.

През 70-те години на миналия век, тъй като изследователите се обединяват във войната срещу рака, се появява и технологията, чрез която антителата могат да се използват за откриване на антигени в клетките, и в тази технология се роди идеята за използване на специално проектирани антитела за търсене и унищожаване на туморни клетки, Разработването на целеви ракови стратегии се развива през следващите десетилетия, като кулминацията е през 1997 г. с одобрението на Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) на първата целева терапия за рак - моноклонално антитяло, известно като ритуксимаб. Ритуксимаб е проектиран да убива В клетки в имунната система, като се свързва конкретно с повърхностна молекула, известна като CD20. Въпреки че лекарството унищожава както нормалните, така и болните В клетки, вредните му ефекти са изненадващо ограничени и те лесно надвишават способността му да удължава преживяемостта при пациенти с В-клетъчни злокачествени заболявания.

Одобрението на ритуксимаб отвори нова глава в терапията на рака. През 1998 г. моноклоналното антитяло трастузумаб е одобрено за употреба при жени с метастатичен рак на гърдата, чиито тумори свръхекспресират протеин, известен като HER2. HER2 се усилва при около една пета от рака на гърдата и е свързан с силно агресивно заболяване. HER2 протеинът е вид рецепторна тирозин киназа; тя се намира в клетъчната повърхност, където играе критична роля в сигналните пътища, които движат растежа на клетките. Когато HER2 е свръхекспресиран, сигнализацията за фактор на растеж става конститутивна или постоянна, което в крайна сметка допринася за образуването на тумор. Trastuzumab работи чрез свързване с HER2 и понижаване на неговата експресия. В допълнение, той индуцира цитотоксичност в HER2-свръхекспресиращи клетки, като предизвиква имунна атака срещу клетките и понижава прага за убиващите клетките химиотерапевтични средства. При пациенти с HER2-позитивен рак на гърдата, трастузумаб често се дава в комбинация с химиотерапевтични средства, като паклитаксел. Такива комбинирани терапии бяха свързани с забавено прогресиране на заболяването и удължена преживяемост. В годините след въвеждането на трастузумаб са разработени други терапии, насочени срещу HER2. Един от тези средства, пертузумаб, който се свързва с отделен домен на протеина HER2, беше одобрен от FDA през 2012 г. за употреба заедно с трастузумаб и химиотерапевтичното средство доцетаксел. Данните от клиничните изпитвания, публикувани през 2015 г., показват, че двойното инхибиране на целевите терапии в комбинация с доцетаксел значително подобрява общата преживяемост при HER2-позитивни пациенти.

В началото на 2000-те години бяха одобрени редица други целеви терапии. Само през февруари и март 2015 г. пет нови такива терапии влязоха в клиниката. Целевите терапии обхващат широк спектър от ракови заболявания, включително солидни тумори на мозъка, гърдата, шийката на матката, бъбреците, черния дроб, белите дробове, панкреаса, простатата и кожните и хематологични злокачествени заболявания, като лимфоми и левкемии. Насочената терапия беше определена като една от най-важните и най-успешните стратегии, използвани при лечението на рак.

Напредъкът на биомаркери за тумор.

Напредъкът в разбирането на клетъчните и молекулярните механизми, които задвижват инициирането и прогресирането на тумора, също стимулира напредъка в идентифицирането на туморни маркери, които са количествено измерими биологични мерки, които предоставят информация за тумор. Повечето туморни маркери са протеини, които могат лесно да бъдат открити в кръв, урина или други телесни течности. Протеиновият хормон бета-човешки хорион гонадотропин (бета-hCG), например, служи като туморен маркер при диагностицирането и мониторинга на лечението на ракови заболявания на тестисите, яйчниците, черния дроб, стомаха и белия дроб. Лесно се открива в кръвта и урината.

В други случаи туморните маркери се оценяват от туморната тъкан. При рак на гърдата протеинът HER2, който служи като предсказуем маркер за отговор на лечението с трастузумаб, се анализира от туморната тъкан, събрана чрез биопсия на гърдата. Нивата на експресия на естрогенни и прогестеронови рецептори се измерват по сходни средства. Рецепторите се използват като маркери за прогнозиране на отговора на туморите на гърдата на хормонална терапия.

Към 2015 г. също се използва широк спектър от туморни маркери на базата на генетични фактори, като генни мутации или промени в генната експресия. Мутации в ген, обозначен KRAS, който кодира протеин, участващ в регулирането на клетъчното делене, се използват за оценка на това дали пациентите с колоректален рак или NSCLC ще реагират на терапии, насочени срещу рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR). Туморите, които носят активиращи мутации в KRAS, са резистентни към анти-EGFR антителата, известни като цетуксимаб и панитумумаб. Смята се, че KRAS мутациите се срещат в около 40% от колоректалния рак. Подобно на KRAS, гена на EGFR също се влияе от активиране на мутации, които допринасят за растежа на тумора. За пациенти с напреднал NSCLC, активиращите мутации в EGFR гена са критични прогнозни маркери, използвани за насочване на избора на терапия от първа линия. Туморите с активиращи EGFR мутации са чувствителни към инхибиторите на EGFR тирозин киназата гефитиниб и ерлотиниб.

Докато някои туморни маркери се използват главно за прогнозиране на отговора на тумора на лечението, други могат да бъдат използвани за оценка на рецидивите и прогнозата на заболяването (вероятния изход от заболяването). Например раковият антиген 125 (CA125), туморен маркер, открит в кръвта, се използва за оценка на ефективността на плановете за лечение на рак на яйчниците. Повишените нива на третиране с CA125 са показателни за рецидив на тумора. Маркерът CA19-9 даде подобен поглед върху рецидивите на тумора при ракови заболявания на жлъчния мехур, панкреаса и стомаха. При рак на панкреаса особено високите нива на СА19-9 са свързани с напреднала болест и лоша преживяемост. Други такива прогностични маркери включват HER2 свръхекспресия, KRAS мутация и EGFR свръхекспресия, като всички те са показателни за агресивно заболяване и лош резултат.

Въпреки значителен напредък в откриването и развитието на туморни маркери, малко маркери са използвани при откриване и диагностика на рак. Маркерите, които са свързани с ранните стадии на развитие на тумор, често също са повишени при неканцерозни заболявания. Алфа-фетопротеинът (AFP), например, се повишава при около 70% от пациентите с рак на черния дроб и при около 50–70% от пациентите с редки туморни клетки. Въпреки това нивата на AFP са повишени и при някои доброкачествени чернодробни заболявания, като цироза и вирусен хепатит. Следователно, при откриване и диагностика на рак, кръвните тестове за измерване на нивата на AFP са комбинирани с тестове за измерване на други маркери, като бета-hCG, и с образни изследвания. Такъв беше случаят с всички диагностични туморни маркери; никой не е достатъчно чувствителен или специфичен, за да се използва самостоятелно.

Рак откриване и диагностика.

В голяма част от историята ракът се открива само когато туморната маса стане осезаема или когато симптомите на злокачествено заболяване са тежки. Дори в началото на 20 век някои изследователи бяха скептично настроени към перспективите за ранно откриване на рак. Чрез внимателно наблюдение обаче учените успяха да идентифицират и свържат определени анормални клетъчни характеристики с евентуално образуване на тумор.

Първият тест, разработен за откриване на рак, е тестът Папаниколау, или тестът Пап (намазване на Пап), изобретен през 1920 г. от американския лекар, роден от Гърция Джордж Папаниколау. Тестът Пап е лабораторен метод, при който епителните клетки, събрани от шийката на жената, се изследват под микроскоп за структурни аномалии. До 40-те години тестът е въведен в клиничната практика от американската патолог Елис Л'Есперанс, която си сътрудничи с Папаниколау. L'Esperance използва теста за скрининг на жени за рак на шийката на матката в клиниката на Кейт Депеу Странг (по-късно Института за превенция на онкологичните заболявания) в Ню Йорк. Клиниката Странг беше едно от първите медицински заведения, създадени за ранно откриване и профилактика на рака. Въвеждането на теста на Пап се свързва с драматичен спад в смъртността от рак на шийката на матката.

През 60-те години на миналия век, тъй като тестовете на Пап станаха широко разпространени, бяха разработени методи за мамография, които да подпомогнат диагностицирането на рака на гърдата. Използвайки нискодозови рентгенови лъчи, клиницистите успяха да получат изображения на потенциално ракови маси в тъканите на гърдата при жени със симптоми на заболяването. По-късно, с подобряването на мамографската технология, позволяваща откриването на малки маси, останали незабелязани при физически преглед, мамографията е използвана като скринингов инструмент за ранно откриване на рак на гърдата.

Последвалите подобрения в технологиите за изобразяване, като компютърно сканиране и оптични влакна - които позволиха разработването на инструменти като колоноскопи и сигмоидоскопи - доведоха до голям напредък в откриването на рак. Тестовете за откриване на определени вируси, причиняващи рак, включително Epstein-barr вирус и човешки папиломен вирус (HPV), позволиха на клиницистите да идентифицират лица с висок риск от злокачествено заболяване и в някои случаи да започнат лечение. При жени с анормален намазване на Pap и HPV инфекция, например, малки участъци от цервикалната тъкан могат да бъдат отстранени чрез някоя от няколко различни процедури, в опит да се изрязват предракови лезии и по този начин да се сведе до минимум рискът от образуване на тумори на шийката на матката.

Дори при този напредък обаче възможността за точно и надеждно откриване и диагностициране на рак остава ограничена. В случай на скринингова мамография, проучванията показват, че макар да е свързан с намаляване на броя на смъртните случаи от рак на гърдата, ползите са били най-големи за жени на възраст 50 и повече години. Полезността на скрининговата мамография при по-млади жени беше ограничена от повишената вероятност от фалшиво-положителни резултати, които допринесоха за свръхдиагностика и свръхлечение.

До 2015 г. нови методи за откриване на рак, включително дихателни тестове и ДНК тестове на изпражненията, навлизат в клинична употреба. Тяхното неинвазивно, евтино естество е било от особено предимство, което ги прави много ценни като поддържащи процедури за традиционните подходи, като мамография и колоноскопия. Дихателните тестове за рак се основават на наблюдението, че издишаният дъх на хора с рак съдържа определени летливи органични съединения (ЛОС), които не се намират в дъха на здрави индивиди. Дихателните тестове за ЛОС показват високи нива на точност при откриване на рак. В предварителните проучвания за приложения при рак на гърдата те успешно идентифицират пациенти с рак на гърдата и жени, чиито мамограми са ненормални. През 2014 г. ДНК тест на изпражнения, известен като Cologuard, беше одобрен за скрининг на рак на дебелото черво от FDA. Тестът Cologuard се основава на определени промени в ДНК, които отличават ракови или потенциално ракови клетки от нормалните клетки. Тестът се състои от комплект с материали за домашно събиране на изпражнения, проба от които е изпратена в определена лаборатория за ДНК анализ.

Напредък в превенцията и оцеляването.

Тъй като пречките за ранно откриване на рак се оказаха огромни, избягването на рака стана изключително важно. Многобройни проучвания дават представа за факторите, които увеличават риска от рак. Добре известните рискови фактори за различни видове рак включват тютюнопушенето, консумацията на алкохол и някои хранителни фактори. В случай на хора, които иначе са били здрави или имат фамилна анамнеза за заболяването, предотвратяването или забавянето на развитието на рак е по-загадъчно. В някои случаи обаче ключът към превенцията е потенциално прост. На годишната среща на Американското дружество за клинична онкология през 2015 г. в Чикаго, например, изследователи от Университета в Сидни съобщиха за химиопревентивната способност на никотинамид в устата без рецепта (витамин В ₃). Скоростта на образуване на немеланом на рак на кожата е намалена сред лица с висок риск за рак, които приемат добавката.

Също така все по-голямо влияние върху картината на рака са подобренията в оцеляването. Повече от 32 милиона души по света живееха с рак през 2015 г. - брой, който се очакваше да нарасне с остаряването на световното население. Само в Съединените щати изследователите прогнозираха, че между 2012 и 2022 г. популацията на ракови пациенти, оцелели пет години или повече, ще се увеличи с 37%. Тези цифри отбелязаха важен напредък: двама от всеки три пациенти оцеляваха толкова дълго през 2015 г., докато едва около половината от пациентите са оцелели толкова дълго през 70-те години. С повишена преживяемост обаче се появиха опасения за това как най-добре да се посрещнат психологическите и социалните нужди на оцелелите след рак след лечение. Въпреки че бяха необходими повече изследвания, проучванията предполагаха, че за оцелелите, които са изложени на риск от дългосрочни неблагоприятни ефекти - като тревожност, депресия, умора и болка - физическа активност, терапии за контрол на хронични проблеми със здравето и стремеж към положителни психологически проблеми Промяната, като намирането на полза от опита с рак, изигра важна роля за насърчаване на здравето и благополучието.